استفاده از RNAi از علم جالب به درمان های جدید تاثیرگذار | اخبار MIT

موانع زیادی وجود دارد که باید قبل از اینکه یک کشف تحقیقاتی به درمان تغییر دهنده زندگی بیماران تبدیل شود، برطرف شود. این امر به ویژه زمانی صادق است که درمان های در حال توسعه نشان دهنده یک کلاس کاملاً جدید از داروها باشند. اما غلبه بر این موانع می تواند توانایی ما را برای درمان بیماری ها متحول کند.

تعداد کمی از شرکت ها این فرآیند را بهتر از Alnylam Pharmaceuticals مثال می زنند. Alnylam توسط گروهی از محققان وابسته به MIT که به نوید یک فناوری – تداخل RNA یا RNAi اعتقاد داشتند، تأسیس شد.

محققان کار اساسی برای درک اینکه چگونه RNAi، که یک فرآیند طبیعی است، برای خاموش کردن ژن ها از طریق تخریب RNA پیام رسان، کار می کند، انجام داده بودند. اما این تصمیم آنها برای تأسیس Alnylam در سال 2002 بود که بودجه و تخصص لازم را برای تبدیل اکتشافات آنها به کلاس جدیدی از داروها جلب کرد. از آن زمان، Alnylam پیشرفت قابل توجهی داشته است و RNAi را از یک کشف علمی جالب به یک مسیر درمانی جدید و تاثیرگذار تبدیل کرده است.

امروزه Alnylam دارای پنج دارو است که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تایید شده است (یک داروی RNAi کشف شده توسط Alnylam دارای مجوز Novartis است) و یک خط لوله بالینی که به سرعت در حال گسترش است. داروهای تایید شده این شرکت برای شرایط ناتوان کننده و گاهی کشنده است که بسیاری از بیماران برای چندین دهه با گزینه های کمی دیگر دست به گریبان بوده اند.

این شرکت تخمین می زند که درمان هایش تنها در سال 2023 به بیش از 5000 بیمار کمک کرده است. پشت این تعداد داستان‌های بیمار وجود دارد که نشان می‌دهد چگونه آلنیلم زندگی را تغییر داده است. یک مادر سه فرزند می گوید که درمان های آلنیلم به او کمک کرد پس از بستری شدن در بستر با حملات مرتبط با بیماری ژنتیکی نادر حاد پورفیری متناوب (AIP) کنترل زندگی خود را دوباره به دست بگیرد. بیمار دیگری گزارش داد که یکی از درمان های شرکت به او کمک کرد تا در مراسم عروسی دخترش شرکت کند. بیمار سوم که به دلیل حملات مکرر AIP دانشگاه را ترک کرده بود، توانست به مدرسه بازگردد.

این روزها Alnylam تنها شرکت تولید کننده داروهای مبتنی بر RNAi نیست. اما هنوز هم در این زمینه پیشگام است و بنیانگذاران شرکت – پروفسور فیل شارپ موسسه MIT، پروفسور دیوید بارتل، پروفسور بازنشسته پل شیمل، و فوق دکترای سابق MIT توماس توشل و فیلیپ زامور – Alnylam را به عنوان یک قهرمان برای این رشته به طور گسترده‌تر می‌دانند. .

شارپ که در حال حاضر به عنوان رئیس هیئت مشاوره علمی Alnylam فعالیت می کند، می گوید: «Alnylam بیش از 250 مقاله علمی در طول 20 سال منتشر کرده است. ما نه تنها علم را انجام دادیم، نه تنها آن را به نفع بیماران ترجمه کردیم، بلکه هر مرحله را نیز شرح دادیم. ما این را به عنوان روشی برای درمان بیماران ایجاد کردیم و من به این رکورد بسیار افتخار می کنم.

توسعه پیشگام RNAi

مشارکت MIT در RNAi به زمان کشف آن برمی گردد. قبل از اینکه اندرو فایر دکترای 83 جایزه نوبل را برای کشف RNAi در سال 1998 به اشتراک بگذارد، او به عنوان دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه شارپ روی درک چگونگی رونویسی DNA به RNA کار کرد.

پس از ترک MIT، Fire و همکارانش نشان دادند که RNA دو رشته ای می تواند برای خاموش کردن ژن های خاص در کرم ها استفاده شود. اما مکانیسم‌های بیوشیمیایی که به RNA دو رشته‌ای اجازه کار می‌داد ناشناخته بودند تا اینکه استادان MIT شارپ، بارتل و روث لمان به همراه زامور و توشل مقاله‌های اساسی در توضیح این فرآیند منتشر کردند. محققان سیستمی را برای مطالعه RNAi توسعه دادند و نشان دادند که چگونه می توان RNAi را با استفاده از توالی های ژنتیکی مختلف کنترل کرد. بلافاصله پس از ترک MIT توشل، او نشان داد که می‌توان از فرآیند مشابهی برای خاموش کردن ژن‌های خاص در سلول‌های انسانی استفاده کرد و مرز جدیدی را در مطالعه ژن‌ها و در نهایت درمان بیماری‌ها باز کرد.

بارتل توضیح می‌دهد: «تام نشان داد که می‌توانید این RNA‌های کوچک را سنتز کنید، آنها را به سلول‌ها انتقال دهید، و ژنی را که مطابق با آن RNA‌های کوچک است، به دست آورید.» «این کشف تحقیقات بیولوژیکی را متحول کرد. توانایی نابود کردن ژن پستانداران بسیار زیاد بود. شما می توانید به طور ناگهانی عملکرد هر ژنی را که به آن علاقه مند بودید با از بین بردن آن و دیدن اینکه چه اتفاقی می افتد مطالعه کنید. جامعه تحقیقاتی بلافاصله شروع به استفاده از این رویکرد برای مطالعه عملکرد ژن های مورد علاقه خود در سلول های پستانداران کردند.

فراتر از روشن کردن عملکرد ژن، کاربرد دیگری به ذهنم خطور کرد.

از آنجایی که تقریباً همه بیماری‌ها به ژن‌ها مرتبط هستند، آیا می‌توانیم از این RNA‌های کوچک و ژن‌های خاموش برای درمان بیماران استفاده کنیم؟» شارپ به یاد می آورد که متعجب است.

برای پاسخ به این سوال، محققان Alnylam را در سال 2002 تأسیس کردند. (آنها در همان زمان Schimmel، یک کهنه کار بیوتکنولوژی را به خدمت گرفتند.) اما قبل از آزمایش این فناوری در بیماران، کارهای زیادی باید انجام می شد. چالش اصلی ورود RNAi به سیتوپلاسم سلول های بیماران بود.

کوین فیتزجرالد، مدیر ارشد علمی Alnylam، می‌گوید: «از طریق کار در آزمایشگاه دیو بارتل و فیل شارپ، در میان دیگران، آشکار شد که برای تبدیل RNAi به درمان، سه مشکل وجود دارد: زایمان، زایمان و زایمان. با این شرکت از سال 2005.

در اوایل، Alnylam با متخصص دارورسانی MIT و پروفسور باب لانگر همکاری کرد. در نهایت، Alnylam اولین نانوذرات لیپیدی (LNPs) را توسعه داد که می‌توان از آن برای محصور کردن RNA و رساندن آن به سلول‌های بیمار استفاده کرد. LNP ها بعداً در واکسن های mRNA برای کووید-19 مورد استفاده قرار گرفتند.

شارپ می‌گوید: «Alnylam بیش از 20 سال و بیش از 4 میلیارد دلار در RNAi برای توسعه این درمان‌های جدید سرمایه‌گذاری کرده است. این وسیله ای است که می توان از طریق آن نوآوری ها را به نفع جامعه ترجمه کرد.»

از پیشرفت علمی تا بالین بیمار

Alnylam اولین تاییدیه FDA خود را در سال 2018 برای درمان پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین، یک بیماری نادر و کشنده دریافت کرد. این دارو به عنوان اولین داروی RNAi که به بازار رسید و اولین دارویی که برای درمان آن بیماری در ایالات متحده تایید شده بود، دو برابر شد.

فیتزجرالد می‌گوید: «آنچه من در ذهن دارم این است که در پایان روز برای برخی از بیماران، دو ماه همه چیز است. بیماری هایی که ما سعی در درمان آنها داریم ماه به ماه و روز به روز پیشرفت می کنند و بیماران می توانند به نقطه ای برسند که هیچ چیز به آنها کمکی نمی کند. اگر بتوانید بیماری آنها را با یک مرحله حرکت دهید، بسیار بزرگ است.»

از آن زمان اولین درمان، Alnylam سیستم تحویل RNAi خود را به روز کرده است – از جمله با ترکیب RNA های مداخله گر کوچک به مولکول هایی که به آنها کمک می کند تا وارد سلول ها شوند – و تأییدیه هایی را برای درمان سایر بیماری های ژنتیکی نادر همراه با کلسترول بالا (درمان مجوز Novartis) دریافت کرده است. همه این درمان‌ها عمدتاً با خاموش کردن ژن‌هایی کار می‌کنند که تولید پروتئین‌ها را در کبد رمزگذاری می‌کنند، که ثابت شده است که ساده‌ترین مکان برای تحویل مولکول‌های RNAi است. اما تیم Alnylam مطمئن است که می‌توانند RNAi را به سایر نواحی بدن برسانند، که دنیای جدیدی از امکانات درمانی را باز می‌کند. این شرکت نتایج اولیه امیدوارکننده‌ای را در سیستم عصبی مرکزی گزارش کرده است و می‌گوید مطالعه فاز یک در سال گذشته اولین درمان RNAi بود که خاموشی ژن را در مغز انسان نشان داد.

شارپ می‌گوید: «کار زیادی در Alnylam و سایر شرکت‌ها برای رساندن این RNA به بافت‌های دیگر انجام می‌شود: ماهیچه‌ها، سلول‌های ایمنی، سلول‌های ریه و غیره». اما برای من جالب‌ترین کاربرد، تحویل به مغز است. ما فکر می‌کنیم که یک روش درمانی داریم که می‌تواند به طور خاص فعالیت ژن‌های خاصی را در سیستم عصبی کنترل کند. من فکر می‌کنم این برای بیماری‌هایی از آلزایمر گرفته تا اسکیزوفرنی و افسردگی بسیار مهم است.»

عملکرد سیستم عصبی مرکزی به ویژه برای فیتزجرالد، که شاهد مبارزه پدرش با پارکینسون بود، بسیار مهم است.

فیتزجرالد می‌گوید: «هدف ما این است که در هر عضو بدن انسان، و سپس ترکیبی از اندام‌ها، و سپس ترکیبی از اهداف در اندام‌های فردی، و سپس ترکیبی از اهداف در چند اندام، باشیم. ما واقعاً در ابتدای کاری هستیم که این فناوری برای سلامت انسان انجام می دهد.»

این یک زمان هیجان انگیز برای جامعه علمی RNAi است، از جمله بسیاری از کسانی که به مطالعه آن در MIT ادامه می دهند. با این حال، Alnylam باید به اجرای تلاش‌های خود برای توسعه دارو ادامه دهد تا به این وعده عمل کند و به مجموعه گسترده‌ای از بیماران کمک کند.

شارپ می گوید: «من فکر می کنم این یک مرز واقعی است. “نیاز درمانی عمده وجود دارد، و من فکر می کنم این فناوری می تواند تاثیر زیادی داشته باشد. اما ما باید آن را ثابت کنیم. به همین دلیل است که Alnylam وجود دارد: برای دنبال کردن علم جدیدی که احتمالات جدید را باز می کند و کشف می کند که آیا می توان آنها را به کار انداخت. البته به همین دلیل است که MIT اینجاست: برای بهبود زندگی.