مطالعه سرطان در زمینه برای توقف رشد آن | اخبار MIT

پروتئین‌هایی که فاکتورهای رونویسی نامیده می‌شوند مانند پلیس‌های ترافیک مولکولی هستند که به ژن‌ها می‌گویند چه زمانی توقف کنند و بروند. اگر آنها عملکرد نادرست داشته باشند – چیزی که دانشمندان از آن به عنوان بی نظمی یاد می کنند – عوامل رونویسی از تنظیم بیان ژن سالم جلوگیری می کنند و در عوض به نیروی محرکه ای برای بیماری هایی مانند سرطان تبدیل می شوند.

جای تعجب نیست که عوامل رونویسی نامنظم توجه زیادی را از سوی محققانی که امیدوارند درمان های جدیدی برای بیماری ایجاد کنند به خود جلب کرده است. اما فاکتورهای رونویسی تا حدی به این دلیل که در زمینه مولکول های سیگنال دهی وابسته به هم مختلف در سلول کار می کنند، به سختی درمان می شوند.

MIT spinout Kronos Bio در حال مطالعه آن شبکه های سیگنالینگ بزرگتر است تا راه های جدیدی برای ایجاد اختلال در فعالیت فاکتور رونویسی پیدا کند. با مشاهده فاکتورهای رونویسی در بافت سلولی طبیعی آنها، این شرکت بر این باور است که می تواند درمان های موثرتری برای بسیاری از بیماری هایی که توسط رونویسی خارج از کنترل ایجاد می شوند، ایجاد کند.

یک فناوری فعال کننده کلیدی برای کرونوس یک ابزار غربالگری است که به دانشمندان امکان می دهد نحوه تعامل فاکتورهای رونویسی با مولکول های دیگر را مطالعه کنند. آنجلا کوهلر، بنیانگذار کرونوس و دانشیار مهندسی بیولوژیک MIT، در طی نزدیک به دو دهه، کمک های مهمی به این ابزار کرده است و او امروزه از آن برای مطالعه فاکتورهای رونویسی در آزمایشگاه خود استفاده می کند.

نوربرت بیشوفبرگر، مدیر عامل شرکت کرونوس بیو، می گوید: «عوامل رونویسی هرگز به صورت مجزا کار نمی کنند. آنها از طریق چند مجتمع پروتئینی پیچیده کار می کنند. آنجلا ترکیبات غربالگری را در بافت سلولی که در آن کار می‌کنند رهبری کرد، و ما بر اساس آن کار می‌کنیم.»

کرونوس در حال حاضر مادر تمام فاکتورهای رونویسی مرتبط با بیماری، معروف به MYC را در آزمایشات بالینی هدف قرار داده است. MYC در هر سلولی وجود دارد، اما برخی از سلول‌های تومور، MYC را به‌طور چشمگیری بیان می‌کنند، و با تکیه بر رونویسی ثابت آن، رشد سرطان را افزایش می‌دهند. کرونوس در حال حاضر در حال انجام یک مطالعه فاز 1/2 با بیمارانی است که تومورهای وابسته به MYC عود کرده یا مقاوم هستند، از جمله بیماران مبتلا به سرطان تخمدان و سرطان سینه سه گانه منفی. داروی دیگر این شرکت در آزمایشات بالینی، مولکولی مرتبط با رونویسی نامنظم در لوسمی میلوئید حاد را هدف قرار می دهد.

اگر کارآزمایی‌ها موفقیت‌آمیز باشند، Kronos معتقد است رویکرد آن به آن اجازه می‌دهد تا درمان‌هایی را برای تعدادی دیگر از سرطان‌های مرتبط با اختلال رونویسی ایجاد کند.

بیشوفبرگر توضیح می‌دهد: «اگر به اطلس ژنوم تومور نگاه کنید، تقریباً نیمی از تومورها MYC را تقویت کرده‌اند، و اگر به سرطان پستان و تخمدان منفی سه‌گانه نگاه کنید، 80 درصد است. اگر می‌توانید داروهایی بیابید که اساساً سطوح MYC تقویت‌شده را کاهش می‌دهند، می‌توانید طیف وسیعی از تومورهای انسانی را که MYC محرک فنوتیپ بدخیم آن‌ها است، خارج کنید. این یک فرصت بزرگ برای بهبود زندگی بیماران است.»

از پلتفرم تا محصول

علاقه کوهلر به فاکتورهای رونویسی به اوایل دهه 2000 برمی گردد. او به‌عنوان محقق در مؤسسه Broad MIT و هاروارد، جایی که هنوز عضو آن است، بخشی از گروهی بود که روشی کم‌هزینه برای غربال کردن مولکول‌ها برای ویژگی‌های اتصال مختلف ایجاد کرد. این رویکرد می‌تواند برای یافتن مولکول‌هایی که فاکتورهای رونویسی را تعدیل می‌کنند مورد استفاده قرار گیرد و مورد توجه شرکت‌های دارویی قرار گرفت.

کوهلر توضیح می‌دهد: «چیزی که صنعت واقعاً دوست داشت این بود که ما برای اجرای صفحه نمایش نیازی به خالص‌سازی پروتئین نداشتیم. ما می‌توانیم با کمپلکس‌های پروتئینی بزرگ از سلول‌ها یا به طور بالقوه حتی سلول‌های بیمار وارد شویم و به دنبال هدف مورد نظر خود در یک مجتمع پروتئینی باشیم، که حالت بومی‌تری را برای ارزیابی مولکول‌ها منعکس می‌کند.»

زمانی که کوهلر آزمایشگاه خود را در MIT راه اندازی کرد، از این رویکرد برای یافتن مولکول هایی استفاده کرد که به MYC متصل می شوند. بسیاری از تلاش‌ها برای هدف قرار دادن MYC طی دهه‌ها توسعه دارو با شکست مواجه شده‌اند، زیرا این پروتئین برای مولکول‌ها سخت است که به آن متصل شوند.

کوهلر می‌گوید: «مشکل این است که MYC در این سطل از اهداف است که بسیاری آن را غیرقابل درمان می‌دانند. این یک عامل رونویسی است و فوق العاده فلاپی است. شکل ندارد و به شدت نامنظم است، بنابراین یافتن یک محفظه اتصال برای مولکول ها دشوار است.

کوهلر و همکارانش کارهای اولیه خود را روی مولکول اتصال MYC در یک کنفرانس ارائه کردند که باعث جلب توجه سرمایه گذاران شد.

کوهلر به یاد می‌آورد: «دو یا سه ماه بعد، دفتر من مانند دری چرخان برای سرمایه‌گذاران خطرپذیر بود که می‌خواستند نه تنها در مورد مولکول صحبت کنند، بلکه می‌خواستند پلتفرمی را که برای کشف مولکول استفاده می‌کردیم، درک کنند – در واقع اینجاست که علاقه بیشتری وجود داشت.» .

او در اواخر همان سال کرونوس بیو را شروع کرد و با دفتر مجوز فناوری MIT برای مجوز پلت فرم غربالگری و چند مولکول خاص برای شرکت همکاری کرد. مرکز نوآوری فناورانه Deshpande بودجه برخی از کارهای اولیه کوهلر را تامین کرد، و کوهلر، که در تابستان امسال مدیر دانشکده این مرکز شد، همچنین می‌گوید که این امر به او کمک کرد تا با سرمایه‌گذاران و دیگران در صنعت بیوتکنولوژی ارتباط برقرار کند.

دو نفر از اعضای آزمایشگاه کوهلر دو کارمند اول شرکت شدند. سپس کوهلر بیشوفبرگر را ملاقات کرد که 27 سال به عنوان رئیس تحقیق و توسعه در Gilead Sciences گذرانده بود و به دنبال تبدیل شدن به یک استارتاپ بود.

از آن زمان، کرونوس مسیری پر پیچ و خم را برای توسعه مولکول‌های نهایی که در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی آن مورد مطالعه قرار می‌گیرد، طی کرده است. (این مولکول اولیه که او در کنفرانس ارائه کرد، به نتیجه نرسید). کوهلر، که همچنین مدیر موسسه کخ برای تحقیقات یکپارچه سرطان و موسس مرکز MIT برای پزشکی دقیق سرطان است، در هیئت مشاوره علمی Kronos Bio حضور دارد و می‌گوید که مانند بقیه پیشرفت‌های بالینی شرکت را دنبال می‌کند.

کوهلر می‌گوید: «آنچه که شما به‌عنوان یک مؤسس به دنبال آن هستید، گروه مناسبی از افراد است که برای تصمیم‌گیری درست به آنها اعتماد دارید. من یک مادر چهار فرزند هستم و اغلب می گویم که انگار به دنبال دانشگاهی مناسب برای فرستادن بچه هایتان هستید، اما پس از آن باید عقب نشینی کنید و اجازه دهید آنها زندگی خودشان را بکنند. من اینطور به آن نگاه می کنم.»

مواد مخدر غیرقابل مصرف

داروهای کاندیدای Kronos Bio به صورت خوراکی یک بار در روز مصرف می‌شوند که به بیماران اجازه می‌دهد از سفرهای مکرر به بیمارستان‌ها برای انفوزیون IV خودداری کنند. داروی کرونوس علاوه بر هدف قرار دادن تومورهای وابسته به MYC، برای مقابله با سایر سرطان‌های معتاد به رونویسی مانند سارکوم روی انسان نیز آزمایش می‌شود.

سارکوم ها مانند سایر تومورها به طور گسترده جهش پیدا نمی کنند. بیشوفبرگر می‌گوید: «این اغلب فقط یک ترکیب ساده فاکتور رونویسی است. بهترین مثال سارکوم یوینگ است. که با دو عامل رونویسی که با هم ترکیب شده اند وجود دارد. آنها توسط رونویسی نابجا هدایت می شوند، و این چیزی است که ما برای دنبال کردن آن هیجان زده هستیم.

این شرکت قصد دارد تا پایان سال جاری داده های ایمنی را از آزمایشات خود ارائه دهد و تا اواسط سال 2024 داده هایی را ارائه دهد که نشان دهد آیا نامزد اصلی آن می تواند تومورهای وابسته به MYC را کوچک کند یا خیر.

بیشوفبرگر می گوید: «آنچه می خواهید ببینید کوچک شدن تومور است زیرا هیچ یک از این تومورها به خودی خود کوچک نمی شوند.

صرف نظر از موفقیت این نامزدهای دارویی، بیشوفبرگر معتقد است که کرونوس کمک های مهمی به حوزه ای از درمان می کند که مورد مطالعه قرار نگرفته است.

بیشوفبرگر می‌گوید: «حدود 1500 فاکتور رونویسی وجود دارد، و حدود 200 مورد از آن‌ها به عنوان دخیل در سرطان‌ها شناخته شده‌اند، اما تعداد بسیار کمی از آنها تحت درمان دارویی قرار گرفته‌اند. فاکتورهای رونویسی که داروسازی شده اند به طور گسترده ای موفقیت آمیز بوده اند – به عنوان مثال در مولتیپل میلوما. این یک میدان بزرگ و باز برای کار کردن است.»