پیشرفت واکسن سرطان اتوسوپی در کلینیک | اخبار MIT

واکسن های درمانی سرطان یک استراتژی جذاب برای درمان بدخیمی ها هستند. در تئوری، هنگامی که به بیمار آنتی ژن های پپتیدی تزریق می شود – قطعات پروتئینی از پروتئین های جهش یافته که فقط توسط سلول های تومور بیان می شود – سلول های T یاد می گیرند که سلول های سرطانی را که پروتئین مربوطه را بیان می کنند، شناسایی کرده و به آنها حمله کنند. با آموزش سیستم ایمنی بدن خود بیمار برای حمله به سلول های سرطانی، این واکسن ها در حالت ایده آل نه تنها تومورها را از بین می برند، بلکه از عود آنها نیز جلوگیری می کنند.

با این حال، در عمل، علیرغم دهه‌ها تحقیق، واکسن‌های مؤثر سرطان محقق نشده‌اند.

دارل اروین، استاد بخش مهندسی بیولوژیکی و علوم مواد و مهندسی مواد و یکی از اعضای مؤسسه کخ برای تحقیقات سرطان یکپارچه در MIT می‌گوید: «کارهای زیادی برای مؤثرتر کردن واکسن‌های سرطان انجام شده است. اما حتی در مدل‌های موش و سایر مدل‌ها، آنها معمولاً فقط یک پاسخ ایمنی ضعیف را تحریک می‌کنند. و هنگامی که آن واکسن ها در یک محیط بالینی آزمایش شوند، اثربخشی آنها از بین می رود.

امید جدیدی ممکن است اکنون در افق باشد. واکسنی مبتنی بر رویکرد جدیدی که توسط ایروین و همکارانش در MIT ساخته شده و توسط محققان در Elicio Therapeuticsیک شاخه MIT که ایروین برای تبدیل آزمایش‌ها به درمان تأسیس کرد، نتایج امیدوارکننده‌ای را در آزمایش‌های بالینی نشان می‌دهد – از جمله داده‌های فاز 1 که نشان می‌دهد واکسن می‌تواند به عنوان یک گزینه مناسب برای پیشگیری از سرطان پانکراس و سایر سرطان‌ها عمل کند.

تدوین یک سوال

زمانی که هایپنگ لیو تقریباً 15 سال پیش به عنوان دکترای فوق دکتری به آزمایشگاه ایروین ملحق شد، می خواست به این مشکل بپردازد که چرا واکسن های سرطان نتوانسته اند به وعده خود عمل کنند. او کشف کرد که یکی از مهم‌ترین دلایلی که واکسن‌های پپتیدی برای سرطان و سایر بیماری‌ها تمایلی به ایجاد پاسخ ایمنی قوی ندارند این است که به مقدار کافی به غدد لنفاوی، جایی که جمعیت سلول‌های T قابل آموزش متمرکز هستند، حرکت نمی‌کنند. او می‌دانست که تلاش‌ها برای هدف قرار دادن پپتیدها به غدد لنفاوی نادقیق بوده است: حتی زمانی که با نانوذرات تحویل داده می‌شود یا به آنتی‌بادی‌های سلول‌های ایمنی لنفاوی متصل می‌شود، بسیاری از پپتیدهای واکسن توسط سلول‌های اشتباه در بافت‌ها جذب می‌شوند یا حتی هرگز به سلول‌های لنفاوی نمی‌رسند. گره های لنفاوی.

اما لیو، که اکنون دانشیار مهندسی شیمی و علم مواد در دانشگاه ایالتی وین است، یک سوال ساده و بی پاسخ نیز داشت: اگر پپتیدهای واکسن به غدد لنفاوی راه پیدا نمی کردند، کجا می رفتند؟

در پی یافتن پاسخ، لیو و همکارانش در آزمایشگاه ارواین اکتشافاتی را برای قاچاق پپتیدها به غدد لنفاوی و ساخت واکسنی که واکنش‌های ایمنی شگفت‌آور قوی را در موش‌ها برانگیخت، انجام دادند. آن واکسن، که اکنون در دست شرکت Elicio Therapeutics، شرکت Irvine Lab spinout است، نتایج بالینی اولیه ای را تولید کرده است که پاسخ ایمنی مشابهی را در بیماران انسانی نشان می دهد.

لیو با آزمایش واکسن‌های پپتیدی در مدل‌های موش شروع کرد و دریافت که پپتیدهای تزریق شده در پوست یا ماهیچه عموماً به سرعت به جریان خون نشت می‌کنند، جایی که به جای اینکه به غدد لنفاوی بروند، رقیق و تجزیه می‌شوند. او سعی کرد واکسن پپتیدی را با محصور کردن آن در داخل یک نانوذره میسلی حجیم کند و از آن محافظت کند. این نوع نانوذره از مولکول‌های «آمفی‌فیل» با سرهای آب‌دوست تشکیل شده است که در یک محلول مبتنی بر آب، محموله‌ای متصل به دم‌های لیپیدی آبگریز آن را در بر می‌گیرد. لیو دو نسخه را آزمایش کرد، یکی که مولکول‌های میسلی را در کنار هم قفل می‌کرد تا واکسن پپتیدی را محصور کند و دیگری، کنترل، که این کار را نکرد. علیرغم تمام شیمی پیچیده ای که وارد نانوذرات میسلی قفل شده شد، آنها پاسخ ایمنی ضعیفی را القا کردند. لیو له شد.

با این حال، اروین خوشحال بود. میسل‌های کنترلی که به‌طور ضعیف متصل شده‌اند، قوی‌ترین پاسخ ایمنی را که او تاکنون دیده بود، ایجاد کردند. لیو به یک راه حل بالقوه دست یافته بود – نه راه حلی که او انتظار داشت.

فرمولاسیون واکسن

زمانی که لیو روی نانوذرات میسلی کار می‌کرد، او در مورد بیولوژی غدد لنفاوی نیز تحقیق می‌کرد. او متوجه شد که پس از برداشتن تومور، جراحان از یک رنگ آبی کوچک برای تصویربرداری از غدد لنفاوی برای تعیین میزان متاستاز استفاده می‌کنند. بر خلاف انتظارات ناشی از وزن مولکولی کوچک مولکول رنگ، پس از تجویز در جریان خون ناپدید نمی شود. در عوض، رنگ به آلبومین، رایج‌ترین پروتئین در خون و مایعات بافتی متصل می‌شود و به طور قابل اعتمادی به غدد لنفاوی می‌رود.

آمفیفیل های گروه کنترل لیو مشابه رنگ تصویربرداری رفتار کردند. پس از تزریق به بافت، میسل‌های “شل” توسط آلبومین شکسته شدند، که سپس محموله پپتید را دقیقاً در جایی که لازم بود حمل می‌کرد.

با در نظر گرفتن رنگ تصویربرداری به عنوان یک مدل، آزمایشگاه شروع به توسعه واکسنی کرد که از دم‌های لیپیدی برای اتصال زنجیره‌های پپتیدی خود به مولکول‌های آلبومین هدف گره‌های لنفاوی استفاده می‌کرد.

هنگامی که واکسن آلبومین-هیچ‌هیک آنها مونتاژ شد، آن‌ها آن را روی مدل‌های موش HIV، ملانوم و سرطان دهانه رحم آزمایش کردند. در مطالعه حاصل در سال 2014، آنها مشاهده کردند که پپتیدهای اصلاح شده برای اتصال به آلبومین، پاسخ سلول T را ایجاد کردند که 5 تا 10 برابر بیشتر از پاسخ به پپتیدها به تنهایی بود.

در کارهای بعدی، محققان آزمایشگاه ایروین توانستند پاسخ های ایمنی حتی بزرگتری تولید کنند. در یک مطالعه، آزمایشگاه Irvine یک واکسن هدفمند سرطان را با سلول درمانی CAR T جفت کرد. CAR T برای درمان سرطان های خون مانند لوسمی به طور موفقیت آمیزی استفاده شده است، اما برای تومورهای جامد که سلول های T را در مجاورت خود سرکوب می کنند، به خوبی کار نمی کند. واکسن و درمان با سلول های CAR T با هم به طور چشمگیری جمعیت سلول های T ضد تومور و تعداد سلول های T را که با موفقیت به تومور حمله کردند افزایش دادند. این ترکیب منجر به حذف 60 درصد از تومورهای جامد در موش شد، در حالی که درمان با سلول های CAR T به تنهایی تقریباً هیچ تأثیری نداشت.

الگویی برای تاثیر بیمار

تا سال 2016، ایروین آماده بود تا ترجمه واکسن را از آزمایش‌های روی میز آزمایشگاه به یک درمان آماده برای بیمار آغاز کند و یک شرکت جدید به نام Elicio را ایجاد کند.

ایروین گفت: «ما مطمئن شدیم که میله بالایی را در آزمایشگاه تعیین می کنیم. “علاوه بر استفاده از بیولوژی آلبومین که در موش و انسان یکسان است، ما در مدل حیوانی 10، 30، 40 برابر بیشتر از سایر روش های واکسن استاندارد طلا را هدف گرفتیم و به آنها رسیدیم، و این به ما امید داد که این نتایج به پاسخ های ایمنی بیشتر در بیماران ترجمه می شود.”

در Elicio، واکسن ایروین به پلتفرمی تبدیل شده است که پپتیدهای مرتبط با لیپیدی را با یک ادجوانت ایمنی ترکیب می‌کند – بدون نیاز به سلول‌های CAR T. در سال 2021، این شرکت آزمایش بالینی AMPLIFY-201 را برای واکسنی به نام ELI-002 آغاز کرد که سرطان های دارای جهش در ژن KRAS را با تمرکز بر آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) هدف قرار می داد. این واکسن پتانسیل رفع نیاز فوری در درمان سرطان را دارد: PDAC 90 درصد سرطان های پانکراس را تشکیل می دهد، بسیار تهاجمی است و گزینه های محدودی برای درمان موثر دارد. جهش‌های KRAS 90 تا 95 درصد از موارد PDAC را هدایت می‌کنند، اما تغییرات مختلفی وجود دارد که برای درمان مؤثر باید به‌صورت جداگانه مورد هدف قرار گیرند. واکسن سرطان Elicio این پتانسیل را دارد که تا هفت نوع KRAS را به طور همزمان هدف قرار دهد که 88٪ موارد PDAC را پوشش می دهد. این شرکت در ابتدا نسخه ای را آزمایش کرده است که دو مورد را هدف قرار می دهد، و مطالعات فاز 1 و 2 نسخه ای که هر هفت جهش یافته KRAS را هدف قرار می دهد، ادامه دارد.

داده های منتشر شده در ماه گذشته در طب طبیعت از فاز 1 کارآزمایی بالینی نشان می دهد که یک واکسن درمانی موثر سرطان می تواند در افق باشد. پاسخ‌های قوی که در مدل‌های موش آزمایشگاه ارواین دیده می‌شود، تاکنون به ۲۵ بیمار (۲۰ لوزالمعده، ۵ کولورکتال) در کارآزمایی ترجمه شده است: ۸۴ درصد بیماران به طور متوسط ​​۵۶ برابر افزایش تعداد سلول‌های T ضد تومور را نشان دادند. حذف بیومارکرهای خونی تومور باقیمانده در 24 درصد. بیمارانی که پاسخ ایمنی قوی داشتند، 86 درصد کاهش خطر پیشرفت سرطان یا مرگ را مشاهده کردند. این واکسن به خوبی توسط بیماران تحمل شد، بدون عوارض جانبی جدی.

کریستوفر حق، معاون اجرایی، رئیس تحقیق و توسعه و مدیر ارشد پزشکی Elicio گفت: «دلیل پیوستن من به Elicio تا حدی این بود که پدرم سرطان کولورکتال جهش یافته با KRAS داشت. “سفر او باعث شد نیاز شدید به درمان جدید برای تومورهای جهش یافته با KRAS را درک کنم. این به من امیدواری می دهد که ما در مسیر درستی هستیم که بتوانیم مانند پدرم و بسیاری دیگر به مردم کمک کنیم.»

در مرحله بعدی کارآزمایی بالینی PDAC، Elicio در حال حاضر در حال آزمایش فرمول واکسنی است که هفت جهش KRAS را هدف قرار می دهد. این شرکت برنامه هایی برای رسیدگی به سایر سرطان های ناشی از KRAS، مانند سرطان روده بزرگ و سلول های غیر کوچک ریه دارد. پیتر دی موث دکترای 13، دانشجوی سابق فارغ التحصیل در آزمایشگاه ایروین و اکنون مدیر ارشد علمی در Elicio، فرهنگ تحقیقاتی مؤسسه کخ را شکل دادن به تکامل واکسن و شرکت می داند.

او به یاد می‌آورد: «الگویی که توسط KI برای گردآوری علوم پایه و مهندسی و در عین حال تشویق همکاری در تقاطع رشته‌های مکمل اتخاذ شد، برای شکل‌دهی دیدگاه من نسبت به نوآوری و اشتیاق به فناوری که می‌تواند تأثیری در دنیای واقعی داشته باشد، حیاتی بود». این یک اکوسیستم بسیار ویژه برای من و بسیاری دیگر برای پرورش ذهنیت مهندسی در حین ایجاد دانش بین رشته ای جامع از ایمونولوژی، شیمی کاربردی و علم مواد بود. این موضوعات در کار ما در Elicio به مرکزیت تبدیل شده اند.

بودجه تحقیقاتی که پلت فرم واکسن Elicio بر آن استوار است، تا حدی توسط یک موسسه تحقیقاتی کوینکوئنال تحقیقات سرطان، مرکز مرمر برای نانوپزشکی سرطان، و پروژه پل، مشارکتی بین موسسه کخ برای تحقیقات یکپارچه سرطان در MIT و مرکز سرطان دانا-فاربر/ هاروارد