یک ماده DNA بهتر برای پزشکی ژنتیک | اخبار MIT

برای سیستم ایمنی ما، یک ژن درمانی بالقوه نجات دهنده می تواند بسیار شبیه یک عفونت خطرناک باشد. دلیل آن این است که بیشتر پزشکی ژنتیک از ویروس ها یا DNA دو رشته ای برای رساندن اطلاعات ژنتیکی به سلول های هدف استفاده می کند. DNA در شکل مارپیچ دوگانه سنتی خود می تواند منجر به تحریک سیستم ایمنی سمی شود و بسته بندی آن در وسایل نقلیه تحویل سلولی دشوار باشد. در نتیجه امروزه دسترسی به طب ژنتیک محدود شده است.

کانو تراپیوتیکس رویکرد متفاوتی به درمان های ژنتیکی دارد. این شرکت در حال توسعه فناوری های ویرایش ژن با استفاده از DNA تک رشته ای دایره ای (cssDNA)، یک مولکول زیستی است که سمیت کمتری نسبت به DNA دو رشته ای و پایدارتر از RNA دارد و می تواند به طور موثرتر به بسیاری از قسمت های بدن برای درمان بیماری های ژنتیکی، سرطان ها و غیره تحویل داده شود.

این شرکت که توسط فوق دکترای سابق MIT فلوریس انگلهارت، استاد مهندسی بیولوژیکی مارک باث، و جان ورووم MBA ’22 تاسیس شد، در حال توسعه پلت فرمی برای ساخت cssDNA با طول ها و توالی های سفارشی است که می تواند مواد ژنتیکی را برای اصلاح یا جایگزینی ژن های معیوب ارائه دهد.

انگلهارت می گوید: «ما می توانیم با CRISPR و سایر فناوری های ویرایش ژن کار کنیم. CRISPR مکانی را در یک ژنوم پیدا می‌کند، به آن متصل می‌شود و در آن مکان برش می‌دهد. این به شما امکان می‌دهد یک ژن را ویرایش کنید یا عملکرد یک ژن را متوقف کنید. اما اگر بیماری از دست دادن عملکردی دارید که در آن باید یک قطعه کد ژنتیکی جدید وارد کنید، چه؟

ایجاد DNA انعطاف پذیر

در حدود سال 2019، آزمایشگاه Bathe تحقیق منتشر شده توصیف راه‌هایی برای مهندسی توالی و طول مولکول‌های cssDNA، که برای دهه‌ها در آزمایشگاه‌ها مورد استفاده قرار گرفته‌اند، اما به طور فزاینده‌ای برای بهبود درمان‌های ژنی مورد توجه قرار گرفته‌اند. چندین شرکت داروسازی بلافاصله تماس گرفتند.

بات می گوید: DNA تک رشته ای کمی شبیه RNA پیام رسان است که می تواند هر پروتئینی را در هر سلول، تومور یا اندامی کد کند. این ماده اساساً یک پروتئین را رمزگذاری می‌کند، بنابراین می‌تواند در بیماری‌ها، از جمله بیماری‌های نادری که ممکن است تنها چند نفر را در کشور مبتلا کنند، استفاده شود.»

انگلهارت همچنین به عنوان دانشجوی دکترا در مونیخ روی cssDNA کار کرده بود. او باث را در یک کنفرانس ملاقات کرد.

انگلهارت به یاد می آورد: «ما در حال بررسی همکاری در تحقیقات بودیم. “سپس مارک شنید که من دارم دکتری ام را تمام می کنم و گفت: “یک دقیقه صبر کن. به جای همکاری، باید شما را استخدام کنم.”

در عرض 48 ساعت پس از ارائه پایان نامه دکترای خود، انگلهارت ایمیلی دریافت کرد که از او می خواست به عنوان دکترای فوق دکتری به آزمایشگاه بات مراجعه کند. او به سمت این موقعیت کشیده شد زیرا روی تحقیقاتی تمرکز می کرد که پتانسیل کمک به بیماران را داشت.

انگلهارت می گوید: «MIT در ایجاد پساداکترهای متمرکز بر صنعت بسیار خوب است. “من از ایده انجام کارهای پسا دکتری با هدف ایجاد یک شرکت الهام گرفتم، در مقابل انجام تحقیقات صرفاً متمرکز بر دانشگاه.”

باث و انگلهارت از اعضای صنعت داروسازی یاد گرفتند که چگونه DNA تک رشته ای می تواند به غلبه بر محدودیت ها در درمان های ژنی و سلولی کمک کند. اگرچه درمان‌های مبتنی بر CRISPR اخیراً برای چند بیماری ژنتیکی تأیید شده‌اند، اثربخشی CRISPR به دلیل سمیت بالقوه و تحویل ناکارآمد آن به مکان‌های خاص در بدن محدود شده است. همچنین، این درمان‌ها را فقط یک بار می‌توان انجام داد، زیرا CRISPR اغلب توسط سیستم ایمنی بدن ما به عنوان خارجی برچسب می‌خورد و از بدن دفع می‌شود.

انگلهارت شروع به کاوش در منابع MIT برای کمک به تجاری سازی تحقیقات خود کرد. او با وروم از طریق یک رویداد آنلاین “ماتیابی سرعت بنیانگذار” در MIT آشنا شد. او همچنین از خدمات مشاوره مخاطره آمیز پشتیبانی دریافت کرد، در کلاس های مدرسه مدیریت اسلون MIT شرکت کرد و با برنامه ارتباط صنعتی MIT همکاری کرد. در اوایل، بات به انگلهارت پیشنهاد داد که با دفتر مجوز فناوری MIT همکاری کند، چیزی که به گفته او به هر مؤسس می‌گوید که در لحظه‌ای که شروع به فکر تجاری کردن تحقیقات خود می‌کند، آن را انجام دهند.

در سال 2021، کانو برنده جایزه 20000 دلاری مقام اول در جایزه نوآوری بهداشت اسلون MIT (SHIP) شد تا راهی جدید برای طراحی و ساخت DNA تک رشته ای را تجاری کند. کانو از تخمیر برای تولید cssDNA خود با هزینه کمتری نسبت به روش های مبتنی بر سنتز DNA شیمیایی استفاده می کند.

انگلهارت می‌گوید: «هیچ‌کس توانایی دسترسی به این نوع مواد ژنتیکی را نداشت، و بنابراین بسیاری از کار ما بر روی ایجاد فرآیندی با بالاترین کیفیت و مقیاس‌پذیر اقتصادی بود تا به DNA تک‌رشته‌ای دایره‌ای اجازه دهیم که از نظر تجاری قابل دوام باشد».

انگلهارت و وروم به محض اینکه انگلهارد کار فوق دکتری خود را در سال 2021 به پایان رساند، ملاقات با سرمایه گذاران را آغاز کردند. بنیانگذاران برای جمع آوری پول در طول سال آینده تلاش کردند در حالی که وروم MBA خود را به پایان رساند.

امروزه از ssDNA دایره‌ای کانو می‌توان برای وارد کردن کل ژن‌ها به طول 10000 نوکلئوتید در بدن استفاده کرد. کانو در حال برنامه ریزی برای مشارکت با شرکت های داروسازی است تا ژن درمانی های آنها را هدفمندتر و قوی تر کند. به عنوان مثال، شرکای دارویی می‌توانند از پلتفرم کانو برای پیوستن به ژن‌های CD19 و CD20 که در سلول‌های تومور خاصی بیان می‌شوند، استفاده کنند و شرط کنند که تنها در صورتی که هر دو ژن به یک گیرنده سلولی متصل شوند، وارد ژنوم آن سلول شده و ویرایش‌هایی را انجام دهند.

به طور کلی، انگلهارت می‌گوید کار با DNA تک رشته‌ای دایره‌ای، رویکرد Kano را نسبت به پلتفرم‌هایی مانند CRISPR انعطاف‌پذیرتر می‌کند.

انگلهارت می‌گوید: «ما در اوایل دوره فوق‌دکتری متوجه شدیم که با شرکت‌های دارویی کار می‌کنیم، به دلیل عدم دسترسی به این مولکول‌ها، درک درستی از طراحی وجود ندارد. وقتی صحبت از ژن درمانی یا سلول درمانی به میان می‌آید، مردم فقط به خود ژن فکر می‌کنند، نه توالی‌های کناری یا هر چیز دیگری که در اطراف ژن می‌چرخد. اکنون که DNA همیشه در یک مارپیچ دوگانه گیر نکرده است، می‌توانم ساختارهای کوچک و سه‌بعدی ایجاد کنم – حلقه‌ها یا گیره‌های موی سر – که کار می‌کنند، برای مثال، به‌عنوان یک مسیر جدید که قفل پروتئین را به طور کامل به آن باز می‌کند. DNA زیرا آن را مهندسی می کند – نه تنها در سطح ساختاری بلکه در سطح توالی.

مشارکت برای تاثیرگذاری

برای تسهیل مشارکت‌های بیشتر، کانو در حال امضای توافق‌نامه‌هایی با شرکا است که درصد کمتری از حق امتیاز نهایی دارو را به آن می‌دهد اما به آن اجازه می‌دهد همزمان با بسیاری از شرکت‌ها کار کند. در همکاری اخیر با Merck KGaA، کانو پلتفرم cssDNA دایره ای خود را با محلول های نانوذرات لیپیدی این شرکت برای ارائه ژن درمانی ترکیب کرد. کانو همچنین در حال مذاکره با سایر شرکت های بزرگ داروسازی است تا به طور مشترک داروهای سرطان را طی دو سال آینده وارد کلینیک کند.

انگلهارت می‌گوید: «این هیجان‌انگیز است زیرا ما DNA خود را در سیستم دارویی شرکای خود پیاده‌سازی می‌کنیم، بنابراین وقتی آنها داروی جدید خود را ثبت کنند و اولین بیماران خود را دوز کنند، DNA ما حامل اطلاعات درمانی برای اثربخشی خواهد بود». “به عنوان یک بنیانگذار برای اولین بار، اینجا جایی است که شما می خواهید بروید. ما همیشه در مورد تأثیر بیمار صحبت می کنیم، و این روشی است که می خواهیم به آن برسیم.”

کانو همچنین در حال توسعه اولین طرح های نقشه برداری بانک اطلاعاتی cssDNA برای فعالیت است تا توسعه درمان های جدید را سرعت بخشد.

انگلهارت می‌گوید: «در حال حاضر، درک درستی از نحوه طراحی DNA برای این درمان‌ها وجود ندارد. “هرکسی که می‌خواهد متمایز شود، باید یک ابزار ویرایش جدید، یک ابزار تحویل جدید ارائه کند، و هیچ شرکتی وجود ندارد که بتواند آن زمینه‌های تخصصی را فعال کند. وقتی شرکای ما به ما مراجعه می‌کنند، می‌توانیم بگوییم، “توالی ژن همه متعلق به شماست.” اما اغلب این فقط به دنباله نیست. همچنین مربوط به پروموتر یا توالی جانبی است که به شما امکان می دهد DNA خود را در ژنوم وارد کنید، یا بسته بندی DNA را به خوبی در نانوذره تحویلی شما ایجاد می کند. در کانو، ما در حال ایجاد بهترین پایگاه دانش برای استفاده از مواد DNA برای درمان بیماری‌ها هستیم.»